Узнав об убийстве матери, Карл возвращается из Либерти-Сити домой в Лос-Сантос. Там узнает другую новость – «Grove Street Families», семейная банда Джонсонов, бывшая несколько лет назад одной из сильнейших группировок города, почти полностью потеряла контроль над улицами. Кроме того, департамент полиции желает «повесить» на Карла убийство полицейского, которого он не совершал. Главному герою предстоит пройти через множество испытаний и приключений на территории огромного штата Сан-Андреас. Несмотря на гонения со стороны продажных копов, предательство друзей, смерть близких и коварные умыслы мафиозных боссов, Карл с достоинством отстаивает честь своей семьи.

     Старший брат главного персонажа игры – Карла Джонсона. Шон считает Карла виновным в смерти младшего брата – Брайана. Свит является главой банды «Grove Street Families» и пользуется уважением со стороны «рощинских». В то же время, у него немало врагов в других группировках. Именно ему CJ должен доказать свою состоятельность и право бороться за честь семьи.

     Сестра Карла. Кендл постоянно ссорится со старшим братом Шоном и явно не рада тому, что Карл уехал в Либерти-сити, оставив семью в трудное время. Она по уши влюблена в Цезаря Виалпандо из влиятельной латинской группировки Лос-Сантоса. После смерти матери на плечи Кендл выпала забота о доме и братьях.

     Старый друг семьи Джонсонов, одна из влиятельнейших личностей в «Orange Grove Familiеs». Несмотря на лишний вес, Смоук нередко проворачивает грязные операции, для которых требуются физическая сила и ловкость. Мелвин – независимая фигура в банде, поэтому он ведет свои собственные дела в Сан-Фиерро без согласия Шона Джонсона.

     Райдер - давний приятель Карла и правая рука Шона Джонсона. Он выполняет все кровавые и важные поручения в банде и имеет очень высокий авторитет среди «рощинских». Вместе с Райдером CJ попадет не в одну передрягу.

     Почти все тело Цезаря украшено татуировками. Возможно, именно это помогло ему завоевать сердце Кендл, сестры Карла Джонсона. Цезарь помешан на автомобилях, его особенно интересуют угон дорогих спортивных авто и экстравагантные лоурайдеры. Виалпандо – один из авторитетов в лос-сантосской группировке «Varios Los Aztecas». Предолев первоначальную неприязнь, Цезарь и CJ сдружатся и провернут вместе немало грязных делишек.

     Фрэнк Тенпенни – один из двух продажных полицейских Лос-Сантоса, которые всячески пытаются испортить жизнь Карлу. Отличается особой жестокостью, наплевательским отношением ко всему, кроме созданной им криминальной империи. Официально Тенпенни возглавляет C.R.A.S.H. – департамент по борьбе с организованной преступностью. Неофициально – занимается подпольным бизнесом: рэкет, наркоторговля, подкуп чиновников, насилие. Помогает ему в этом еще один коп – офицер Эдди Пуласки.

     Офицер Пуласки – второй человек в C.R.A.S.H, именно он помогает Фрэнку Тенпенни вести теневой бизнес. Люто ненавидит Карла, что, впрочем, не мешает ему сотрудничать с «боссом». Их последняя операция – убийство детектива Пенделбери, который пытался вывести преступную парочку на чистую воду. Именно этот труп продажные копы «повесили» на Карла Джонсона.

     Джимми – новый сотрудник департамента C.R.A.S.H. Он стремился быть честным копом, однако Пуласки и Тенпенни вовлекли и его в свои грязные дела. Хернандес не согласен с методами своих начальников, но держит язык за зубами. В конце игры ему это еще зачтется.

     Молодой рэпер и член банды OGF. Криминальную карьеру Джефри трудно назвать солидной, но в тюрьме он уже успел побывать. Оказавшись на свободе, OG Loc записал рэп-альбом под названием "Straight from Tha Streetz", и теперь все мысли Джеффри заняты музыкой. Одни утверждают, будто Мартин – худший рэпер в истории, другие считают его настоящим открытием в жанре. Увы, стать полноценной «звездой» ему мешает конкуренция со стороны Мэддогга.